Медиаторы воспаления

Порез на пальце за минуты краснеет и припухает, а через час болит сильнее, чем сразу после травмы. За каждым шагом стоят свои медиаторы воспаления. Гистамин работает в первые минуты, простагландины и брадикинин – позже. К зачету по патофизиологии их проще запомнить, если к каждой молекуле привязать два ответа: кто ее выделяет и какой признак воспаления она объясняет.

Общая схема процесса – стадии, признаки, исходы – разобрана в обзорной статье о воспалении. Здесь речь только о молекулах. Если готовитесь к зачету, вся тема собрана в нашей методичке «Воспаление».

Классификация медиаторов воспаления: клеточные и плазменные#

Главное деление медиаторов – по происхождению. Клеточные медиаторы выделяют клетки очага. Плазменные образуются из белков-предшественников, которые постоянно циркулируют в крови в неактивной форме. Разница принципиальная, так как клеточному медиатору нужна клетка, плазменному – выход плазмы в ткань и запуск каскада.

Клеточные медиаторы

Клеточные медиаторы делят по скорости появления:

• Предсуществующие – хранятся в гранулах в готовом виде и выбрасываются за секунды (гистамин, серотонин, лизосомальные ферменты)
• Вновь образующиеся – синтезируются только после активации клетки, за минуты и часы (эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов, цитокины, оксид азота, активные формы кислорода)

Их источники – тучные клетки, базофилы, тромбоциты, нейтрофилы, моноциты и макрофаги, эндотелий.

Плазменные медиаторы

Плазменные медиаторы образуются в четырех системах плазмы: кининовой, комплемента, свертывающей и фибринолитической. Их объединяет общее пусковое звено – фактор Хагемана (XII фактор свертывания). При повреждении стенки сосуда он контактирует с коллагеном и активируется. Дальше он запускает калликреин-кининовую систему, свертывание и фибринолиз, а через плазмин – и комплемент. В части учебников плазменные медиаторы называют гуморальными – это одна и та же группа.

Какую бы классификацию ни дали в вашем вузе, у медиаторов есть общие свойства:

• Короткая жизнь – большинство разрушается за минуты, поэтому медиаторы действуют местно
• Каскадность – один медиатор вызывает выброс других (C5a освобождает гистамин, ИЛ-1 запускает синтез простагландинов)
• Взаимозаменяемость – один эффект вызывают несколько медиаторов, поэтому блокада одного не останавливает воспаление
• Двойное действие – одни и те же молекулы защищают и повреждают ткань

Биогенные амины#

Биогенные амины появляются в очаге первыми. Они уже лежат готовыми в гранулах, поэтому отвечают за раннее и быстро проходящее повышение проницаемости сосудов.

Гистамин

Главный источник гистамина – тучные клетки. Их много в соединительной ткани вокруг сосудов, в коже и слизистых. Второй источник – базофилы крови. Тучная клетка дегранулирует в ответ на:

• Физическое повреждение (травму, холод, жар)
• Фрагменты комплемента C3a и C5a
• Связывание антигена с IgE на ее поверхности
• Цитокины и нейропептиды

Через H1-рецепторы гистамин:

• Расширяет артериолы – отсюда покраснение и жар
• Повышает проницаемость венул – клетки эндотелия сокращаются, между ними открываются щели, и плазма выходит в ткань
• Вызывает зуд и боль – раздражает нервные окончания
• Сокращает гладкие мышцы бронхов

Гистамин быстро разрушается гистаминазой. Поэтому вызванное им повышение проницаемости длится недолго, порядка 15–30 минут. Дальше эстафету принимают медиаторы, которым нужно время на синтез.

Серотонин

У человека серотонин хранится в основном в тромбоцитах. Они захватывают его из крови, куда он поступает из энтерохромаффинных клетокЭнтерохромаффинные клетки – эндокринные клетки слизистой ЖКТ, которые синтезируют серотонин кишки. При агрегации тромбоцитов в очаге серотонин выходит наружу и действует так:

• повышает проницаемость микрососудов
• усиливает боль
• сужает венулы, затрудняет отток крови и тем способствует переходу артериальной гиперемии в венозную

Методичка по воспалениюВся тема воспаления в одном месте449 ₽Смотреть →

Эйкозаноиды: простагландины и лейкотриены#

Эйкозаноиды – липидные медиаторы, которые синтезируются из арахидоновой кислоты. В свободном виде ее в клетке почти нет, она входит в фосфолипиды мембраны. При повреждении или активации клетки ее отщепляет фермент фосфолипаза A2. Дальше путь раздваивается.

Циклооксигеназный путь

Фермент циклооксигеназа (ЦОГ) существует в двух формах. ЦОГ-1 постоянно работает в большинстве тканей. ЦОГ-2 появляется в очаге под действием цитокинов. Продукты этого пути:

• Простагландин E2 – расширяет сосуды, повышает чувствительность болевых окончаний к брадикинину и гистамину, в гипоталамусе вызывает лихорадку
• Простациклин (PGI2) – образуется эндотелием, расширяет сосуды и тормозит агрегацию тромбоцитов
• Простагландин D2 – главный простагландин тучных клеток, расширяет сосуды и повышает проницаемость
• Тромбоксан A2 – образуется тромбоцитами, сужает сосуды и вызывает агрегацию тромбоцитов

Простациклин и тромбоксан – пара антагонистов, от баланса которых зависит, образуется ли тромб в микрососудах.

Липоксигеназный путь

Фермент 5-липоксигеназа работает в лейкоцитах и тучных клетках. Его продукты – лейкотриены:

• Лейкотриен B4 – один из главных хемоаттрактантов нейтрофилов, активирует их
• Лейкотриены C4, D4, E4 – повышают проницаемость венул и вызывают длительный спазм бронхов

Из той же кислоты образуются липоксины – медиаторы с обратным знаком, которые тормозят приток нейтрофилов и помогают воспалению завершиться.

Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)

ФАТ тоже липидный медиатор и продукт фосфолипазы A2, но не эйкозаноид. Фермент отщепляет от фосфолипида арахидоновую кислоту, а оставшаяся часть молекулы превращается в ФАТ. Так один фермент дает начало двум ветвям медиаторов.

ФАТ выделяют тромбоциты, тучные клетки, лейкоциты и эндотелий. Он вызывает агрегацию тромбоцитов, сильно повышает проницаемость сосудов, привлекает и активирует лейкоциты, сужает бронхи.

Цитокины и хемокины#

Цитокины – белковые молекулы, которыми клетки управляют друг другом. В очаге воспаления их главный источник – активированные макрофаги, а также лимфоциты, эндотелий и фибробласты. В отличие от гистамина, цитокины синтезируются заново. Поэтому они начинают действовать через несколько часов и определяют течение воспаления, а не его первые минуты.

Провоспалительные цитокины

Ядро группы – ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-6. Местно они:

• Активируют эндотелий – на нем появляются селектины и ICAM-1ICAM-1 – молекула межклеточной адгезии на эндотелии, к которой прочно прикрепляются интегрины лейкоцитов, и лейкоциты могут прикрепиться к стенке
• Запускают синтез других медиаторов – простагландинов, хемокинов, ФАТ
• Стимулируют фибробласты – готовят почву для пролиферации

Попадая в кровь, эти цитокины вызывают ответ острой фазыОтвет острой фазы – системная реакция организма на воспаление: лихорадка, лейкоцитоз, синтез белков острой фазы печенью. Лихорадку они вызывают не сами. В гипоталамусе они запускают синтез простагландина E2, и уже он смещает установочную точку терморегуляции. ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза С-реактивного белка в печени. В высокой концентрации ФНО-α вызывает падение давления и тромбозы, характерные для септического шока. Об общих признаках воспаления подробнее – в обзорной статье.

Хемокины

Хемокины – небольшие цитокины, которые направляют движение лейкоцитов. Они закрепляются на эндотелии, активируют интегрины лейкоцитов и создают градиент, по которому клетка движется к очагу. Разные хемокины привлекают разные клетки:

• ИЛ-8 – нейтрофилы
• MCP-1 – моноциты
• Эотаксин – эозинофилы

Смена хемокинов в очаге частично объясняет порядок, в котором приходят лейкоциты по закону Мечникова. Как лейкоцит выходит из сосуда и ползет по градиенту, разобрано в статье о фагоцитозе и эмиграции лейкоцитов.

Противовоспалительные цитокины

ИЛ-10, трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) и рецепторный антагонист ИЛ-1 подавляют синтез провоспалительных цитокинов. Их выделяют макрофаги, поглотившие погибшие нейтрофилы. Так воспаление выключается изнутри. ТФР-β, кроме того, стимулирует фибробласты и синтез коллагена, поэтому при избытке ведет к фиброзу.

Методичка по гистологии кровиКлетки, которые выделяют медиаторы: от базофила до макрофага399 ₽549 ₽Смотреть →

Комплемент и кинины#

Обе системы плазменные. Их белки выходят из сосуда вместе с экссудатом и активируются каскадом, где каждый фермент запускает следующий.

Система комплемента

Комплемент – группа белков плазмы, которые активируются тремя путями:

• Классическим – комплексом антиген – антитело
• Аальтернативным – поверхностью микроба
• Лектиновым – через лектин, связывающийся с углеводами микробов

Все три пути сходятся на расщеплении C3 и C5. Для воспаления важны их фрагменты:

• C3a и C5a – анафилатоксины: вызывают дегрануляцию тучных клеток, а через гистамин – повышение проницаемости
• C5a – сильный хемоаттрактант нейтрофилов: активирует их и запускает в них синтез лейкотриенов
• C3b – опсонинОпсонин – молекула, которая покрывает микроорганизм и делает его «заметным» для фагоцита, многократно ускоряет фагоцитоз
• C5b–C9 – мембраноатакующий комплекс, пробивает мембрану бактерии

Кинины

Главный кинин – брадикинин, пептид из 9 аминокислот. Образуется он так: фактор Хагемана превращает прекалликреин в калликреин, а калликреин расщепляет высокомолекулярный кининоген. Калликреин, в свою очередь, активирует фактор Хагемана, и получается петля положительной обратной связи.

Брадикинин:

• Повышает проницаемость венул и расширяет артериолы
• Сокращает гладкие мышцы
• Вызывает сильную боль – это один из самых мощных болевых медиаторов, а простагландин E2 усиливает его действие

Живет брадикинин секунды, его разрушают кининазы. Одна из них, кининаза II, – это тот же фермент, что и АПФАПФ – ангиотензинпревращающий фермент: превращает ангиотензин I в ангиотензин II и одновременно разрушает брадикинин.

Свертывающая и фибринолитическая системы

Тромбин не только образует фибрин, но и активирует эндотелий. Фибринопептиды и продукты распада фибрина повышают проницаемость сосудов и привлекают лейкоциты. Плазмин расщепляет C3 и так подключает комплемент. Выпавший фибрин отграничивает очаг, а при избытке формирует фибринозный экссудат.

Сводная таблица «медиатор – источник – эффект»#

Вопросы для самопроверки#

Что дальше?#

Если хотите видеть каждый медиатор на своем месте в общей схеме процесса, загляните в методичку по воспалению. Медиаторам там отведен отдельный раздел, а рядом разобраны пусковые механизмы, сосудистые реакции и клетки.